Спустя более полувека загадок учёные наконец раскрыли подробную структуру и функции давно предполагаемой молекулярной машины в наших митохондриях — митохондриального пируватного переносчика.
Этот микроскопический «сторож» управляет тем, как клетки получают энергию, транспортируя пируват — ключевой источник энергии — через мембраны митохондрий. Благодаря криоэлектронной микроскопии удалось визуализировать механизм этого переносчика, напоминающий замок. Это открытие может стать ключом к борьбе с такими заболеваниями, как рак, диабет и даже выпадение волос. Блокируя или изменяя этот «вход», учёные считают, что можно перенаправить процессы выработки энергии в клетках и разработать мощные целевые методы лечения.
Разгадка митохондриальной тайны
Спустя более 50 лет учёные наконец выяснили, как крошечная молекулярная машина в наших клетках помогает превращать сахар в энергию — процесс, жизненно важный для существования.
Исследователи из Отдела митохондриальной биологии Медицинского исследовательского совета (MRC) в Кембриджском университете раскрыли структуру этой машины. Она действует как шлюз на канале, пропуская молекулу под названием пируват в митохондрии — части клеток, которые часто называют их «энергетическими станциями». Пируват образуется, когда организм расщепляет сахара, и играет ключевую роль в выработке энергии.
Увидеть невидимое
Эта машина, известная как митохондриальный пируватный переносчик, была впервые предложена в 1971 году. Но только теперь учёные смогли рассмотреть её на атомном уровне с помощью мощной технологии — криоэлектронной микроскопии, которая увеличивает структуры до 165 000 раз. Результаты исследования опубликованы сегодня (18 апреля) в журнале Science Advances.
Доктор Сотерия Тавулари, старший научный сотрудник Кембриджского университета, участвовавшая в идентификации компонентов переносчика, объяснила: «Сахара из нашей пищи дают энергию для работы организма. При их расщеплении в клетках образуется пируват, но чтобы максимально использовать эту молекулу, её нужно перенести в «энергетические станции» клеток — митохондрии. Там она помогает увеличить выработку энергии в виде клеточного топлива АТФ в 15 раз».
Раскрытие механизма транспортировки
Максимилиан Сихровски, аспирант Hughes Hall и соавтор исследования, отметил: «Перенос пирувата в митохондрии кажется простым, но до сих пор мы не могли понять, как именно это происходит. С помощью передовой криоэлектронной микроскопии мы не только увидели, как выглядит этот переносчик, но и разобрались, как он работает. Это чрезвычайно важный процесс, и его понимание может привести к новым методам лечения различных заболеваний».
Молекулярные замки и канальные шлюзы
Митохондрии окружены двумя мембранами. Внешняя мембрана проницаема, и пируват легко проходит через неё, но внутренняя мембрана для пирувата непроходима. Чтобы перенести пируват в митохондрию, сначала открывается внешний «шлюз» переносчика, позволяя пирувату войти. Затем этот шлюз закрывается, а внутренний открывается, пропуская молекулу в митохондрию.
«Это похоже на шлюзы на канале, но на молекулярном уровне, — объясняет профессор Эдмунд Куньи из Отдела митохондриальной биологии MRC и член Trinity Hall в Кембридже. — Там одна сторона шлюза открывается, пропуская лодку. Затем она закрывается, а противоположная сторона открывается, обеспечивая плавный переход».
Новая мишень для лекарств
Благодаря ключевой роли в управлении работой митохондрий и выработкой энергии, этот переносчик теперь считается перспективной мишенью для лечения множества заболеваний, включая диабет, жировую болезнь печени, болезнь Паркинсона, некоторые виды рака и даже выпадение волос.
Пируват — не единственный источник энергии. Клетки также могут использовать жиры, запасённые в организме, или аминокислоты из белков. Блокировка переносчика пирувата заставит организм искать другие источники топлива, что открывает возможности для лечения различных заболеваний. Например, при жировой болезни печени блокировка доступа пирувата в митохондрии может стимулировать использование опасных жиров, накопленных в клетках печени.
Голод для рака и стимуляция роста волос
Некоторые опухолевые клетки, например, при определённых типах рака простаты, зависят от метаболизма пирувата. Такие раковые клетки очень «голодны» и производят больше переносчиков пирувата, чтобы получать больше энергии. Блокировка переносчика может лишить эти клетки необходимой энергии, уничтожив их.
Ранее исследования также показали, что ингибирование митохондриального пируватного переносчика может обратить выпадение волос. Активация клеток волосяных фолликулов, отвечающих за рост волос, зависит от метаболизма и, в частности, от выработки лактата. Когда переносчик пирувата блокируется, пируват вместо этого превращается в лактат.
Молекулярный план для создания лекарств
Профессор Куньи добавил: «Лекарства, блокирующие функцию переносчика, могут изменить работу митохондрий, что полезно при определённых состояниях. Электронная микроскопия позволяет нам точно увидеть, как эти препараты связываются с переносчиком и блокируют его — словно гаечный ключ в механизме. Это открывает новые возможности для разработки более точных и эффективных лекарств на основе структуры переносчика. Это действительно может изменить правила игры».